David (Zach Galifianakis) is een nachtwaker die werkzaam is bij een autobedrijf, genaamd Loomis Fargo & Company. Samen met een groep criminelen probeert hij een plan op te stellen om miljoenen dollars buit te maken en de grootste zwendel te bewerkstelligen die Amerika gekend heeft.
Larey Daley weet dat een Egyptisch tablet uit de tijd van de farao's het geheim is achter de tot leven komende museumstukken in het "Museum of Natural History". Maar wanneer dit magisch tablet tekenen van corrosie begint te vertonen, reist Larry met onder andere Farao Ahkmenrah, Teddy Roosevelt en Attila de Hun af naar het "British Museum" in Londen om het te redden van zijn ondergang.
De Turkse Senay en de Nigeriaan Okwe zijn illegalen en werken beide in een Londens hotel. Okwe combineert dit met een tweede job als taxichauffeur; om wakker te blijven kauwt hij hele dagen cocabladeren en rust uit wanneer hij kan op Senay's sofa of speelt schaak met zijn Chinese vriend die in het mortuarium werkt als portier. Nadat Okwe een menselijk hart vindt dat de wc verstopt in één van de kamers van het hotel, komt hij smerige praktijken op het spoor.
Antoine Doinel is zojuist ontslagen uit het leger en ambieert tevergeefs een carrière als detective in Parijs. Ook is hij op zoek naar een succesvolle romance, maar hij is erg schuchter in het gezelschap van vrouwen.
Ben Carson is een bewaker in een winkelcentrum. Op een avond ontdekt Ben iets vreemds aan een spiegel in een winkel en hij komt er al snel achter dat het iets kwaads is. Ben wordt nieuwsgierig en probeert de oorsprong van dit kwaad te ontdekken. Hij komt erachter dat dit kwaad in de spiegels moordzuchtige weerspiegelingen zijn die uit zijn op wraak, maar waarom? En hoe?
Rechtenstudent accepteert - om wat bij te verdienen - een baan als nachtwaker in een mortuarium. De oude nachtwaker houdt ermee op, maar wil niet vertellen waarom. En daarmee is de suggestie dat er vanalles mis is op het mortuarium gelijk gedaan.
Een jonge rechtenstudent, Martin, begint aan zijn parttime baan als nachtportier bij het mortuarium op het moment dat een seriemoordenaar de stad aan het terroriseren is. Dan wijst alles er ook nog op dat hij de moordenaar is en voor de politie wordt hij de hoofdverdachte. De enige manier waarop hij het mysterie kan oplossen, is door zelf op onderzoek te gaan.
Al ruim twintig jaar werkt Janneke als vrijwilliger in de palliatieve terminale zorg, zowel in het hospice als bij mensen thuis. In De nachtwaker zien we Janneke zowel in haar dagelijkse leven als tijdens het waken. Scènes waarin verrassende parallellen en paradoxen laten zien hoe Janneke in het leven staat en hoe zij tegelijkertijd de dood op het eerste gezicht lijkt te omarmen. Janneke ervaart het nachtwaken als iets heel intiems. De wereld slaapt en zij is alleen met de cliënten. Het is een merkwaardige ervaring om van zo dichtbij te ervaren hoe de ander zijn controle verliest en soms intieme verhalen deelt die hij nog kwijt wil. Janneke gaat, als de nacht voorbij is, haar eigen leven weer vol tegemoet. Kan Janneke, door de dood van anderen op de voet te volgen, de controle over haar eigen sterfbed krijgen?
Een kleine kat moet de plaats van zijn zieke vader innemen als nachtwaker, maar wordt gepest door een stoere muis en zijn bende, waardoor de rest van de muizen vrij is om al het eten op te eten en een muzikale vloershow te organiseren.
