1927년 세계대전이 한창이던 어느 날, 세계 최고 부호 마담 D가 그랜드 부다페스트 호텔에 다녀간 지 얼마 지나지 않아 의문의 살인을 당한다. 그녀는 유언을 통해 가문 대대로 내려오던 명화 사과를 든 소년을 전설적인 호텔 지배인이자 연인 구스타브 앞으로 남긴다. 마담 D의 유산을 노리고 있던 그의 아들 드미트리는 구스타브를 졸지에 유력한 용의자로 지목하게 되고, 구스타브는 충실한 호텔 로비보이 제로와 함께 누명을 벗기기 위한 기상천외한 모험을 시작한다.
핍하지만 단란한 삶을 꾸려가던 아론(Aaron Kurlander: 제시 브래포드 분)의 가족들이 어느날 뿔뿔이 흩어지게 된다. 생활고를 견디다못한 부모는 아론의 동생 셜리반(Sullivan: 카메론 보이드 분)을 삼촌댁에 보내게 되고, 지병인 폐결핵으로 상태가 악화된 어머니(Mrs. Kurlander: 리자 에이치혼 분)는 요양소로, 시계 회사영업사원으로 취직이 된 아버지(Mr. Kurlander: 제로엔 크라베 분)는 이도시 저도시를 전전하게 된다. 그후 혼자 남겨진 아론에게 생계마져 막막한 상황이 닥쳐오고 마침내 밀린 방세를 독촉하던 호텔 주인으로부터 방을 비워달라는 최후의 통보를 받게 된다. 밀린 방세를 빌미로 거주자들의 물건을 마구잡이로 압수하는 것이 그들의 수법이며 옆방 미고(Mr. Mungo: 스팰딩 맥거번 분)씨가 이를 자살했다는 사실을 알고 아론은 이를 거부하며 잠겨진 방안에서 생존을 위한 외로운 싸움을 시작하는데.
베니스의 가브리엘리 호텔에 우연히 오튼(Melvyn Orton: 더들리 무어 분), 호튼(Maurice Horton: 리차드 그리피스 분), 로튼이라는 영국인 세 사람이 같은 날 투숙한다. 오튼은 상사의 명령으로 집을 사러 온 사람, 호튼은 아내(Rosemary Horton: 앨리슨 스테드먼 분) 몰래 미팅을 하러 온 사람, 로튼은 살인을 하러 온 킬러다. 가브리엘리 호텔의 급사(Bellboy: 브론슨 핀초트 분)는 영어에 서툴러 오튼과 호튼과 로튼을 바로 구분하지 못하고 세 사람에게 온 배달물을 뒤바꿔 전해준다. 이제 오튼은 살인청부업자로, 호튼은 집을 사러 온 사람, 로튼은 미팅을 하러 온 사람으로 오해를 받는데 이들 세 사람은 어디서 어떻게 일이 꼬였는지를 모르고 있는데...
