Les policiers Marcus Burnett et Mike Lowrey enquêtent sur Tapia, un ambitieux baron de la drogue décidé à tout pour inonder Miami d'un nouveau poison et accroître son empire. Au cours de leurs investigations, ils se voient épaulés par Syd, la sœur de Marcus, également agent de la D.E.A. (Drug Enforcement Agency). Mike s'éprendra de la demoiselle, provoquant ainsi quelques tensions entre lui et son partenaire...
Après une première quête qui leur a valu une célébrité planétaire, Harold et Kumar se préparent à vivre la plus grande aventure de leur vie : ils vont aller à Amsterdam pour qu'Harold puisse conquérir l'élue de son coeur, Maria. Hélas, comme souvent avec ces deux-là, les choses vont vite déraper et par un enchaînement de catastrophes dont ils ont le secret, ils vont se retrouver accusés de terrorisme et envoyés au camp de Guantanamo. Ils n'auront de cesse de prouver leur innocence mais pour cela, il faudra s'évader. Ce ne sera pas la partie la plus compliquée étant donné la folle course-poursuite qui les attend ensuite. L'innocence a un prix et avec eux, ça va coûter cher en dégâts...
L'histoire vraie de quatre jeunes Anglais partis célébrer le mariage d'un ami au Pakistan, leur pays d'origine, fin septembre 2001. Ils ne reviendront chez eux que 2 ans et demi plus tard après un séjour prolongé à la prison américaine de Guantanamo.
