Cady débarque d'Afrique et atterrit dans un lycée de l'Illinois, véritable élevage de lolitas branchées. Au sommet de la hiérarchie, Régina, barbie-manipulatrice qui voit en elle une rivale potentielle et décide de se la jouer copine. Mais quand Cady commet l'erreur de sortir avec l'ex de Régina, une guerre impitoyable est déclarée.
La nouvelle élève Cady Heron est accueillie au sommet de la hiérarchie sociale par le groupe des filles populaires appelé « Les Plastiques », dirigé par l'impitoyable diva, Regina George. Après avoir conclu une alliance secrète avec les exclus de l'école pour renverser Regina, Cady doit apprendre à rester fidèle à elle-même tout en naviguant dans la jungle la plus impitoyable de toutes : le lycée.
